Der Nationalsozialismus bringt dem Krankenhaus verheerende Veränderungen: 1933 werden alle jüdischen Ärzte auf Betreiben der nationalsozialistischen Machthaber entlassen und nationalsozialistisch orientierte Ärzte eingesetzt. An mehreren Kliniken werden Diakonissen durch ideologisch geschulte NS-Schwestern ersetzt. An der Frauenklinik finden Zwangssterilisationen unter der Rechtfertigung der Rassenhygiene statt.

Auch baulich setzt der Zweite Weltkrieg dem Städtischen Krankenhaus massiv zu: Bombenangriffe zerstören am 11. August 1944 große Teile, 70 Prozent der Gebäude liegen in Trümmern, 1.200 Betten sind unbenutzbar. Im April 1945 erreicht die Patientenzahl mit 112 einen historischen Tiefstand. Danach beginnt der Wiederaufbau. Erst 1959 ist dieser weitgehend abgeschlossen. 1961 werden schon wieder 33.000 Patienten behandelt.